Dikkat: Forum bütün Üyelere Kapatılmıştır!
Sadece Yöneticiler Forumu görebilirler.

Distal Spinal Muskuler Atrofi (SMA) Nedir?

Spinal müsküler atrofi (SMA)'ler; her yaşta görülebilen, paralize neden olan hastalıkların en büyük, önemli ve heterojen grubunu oluşturur. SMA'lar kalıtım şekillerine göre üç grupta sınıflandırılırlar, 1) Otozomal resesif geçiş gösteren SMA; Otozomal resesif kalıtım gösteren SMA, en sık rastlanan form olup, batı toplumlarında, çocuklarda kistik fibrozisten sonra 2. sıklıkta görülen ölümcül bir hastalıktır. Bu top-

Konuyu değerlendir: Distal Spinal Muskuler Atrofi (SMA) Nedir?

5 üzerinden | Toplam: 0 kişi oyladı ve 2705 kez incelendi.

  1. 26.Ekim.2010, 18:03
    #1
    Üyelik tarihi
    25 Haziran 2010
    Mesajlar
    3.849

    Distal Spinal Muskuler Atrofi (SMA) Nedir?

    Spinal müsküler atrofi (SMA)'ler; her yaşta görülebilen,
    paralize neden olan hastalıkların en büyük, önemli ve
    heterojen grubunu oluşturur. SMA'lar kalıtım şekillerine
    göre üç grupta sınıflandırılırlar,

    1) Otozomal resesif geçiş gösteren SMA;

    Otozomal resesif kalıtım gösteren SMA, en sık rastlanan
    form olup, batı toplumlarında, çocuklarda kistik fibrozisten
    sonra 2. sıklıkta görülen ölümcül bir hastalıktır. Bu top-
    lumlarda 1/6000-1/10000 oranında görülebilen hastalığın
    taşıyıcı sıklığı 1/40-1/80 arasında değişmektedir (1). Bu
    nöromüsküler hastalık omurilikte yer alan alfa-motor
    nöronların dejenerasyonuna ve simetrik kas zayıflığına
    neden olur. Tüm SMA'ların yaklaşık %95'inin bulunduğu
    bu grupta tanı SMA konsorsiyumu tarafından belirlenmiş olan
    kriterlere göre konmaktadır (2,3). Çocukluk çağı proksimal
    SMA hastalığı başlangıç yaşı ve klinik şiddetine göre 3
    tipe ayrılmaktadır. Tip I (Werding-Hoffmann hastalığı) en
    şiddetli formu olup hastalar yardımsız oturamaz ve 2
    yaşından önce kaybedilirler. Ara form olan tip II
    (Intermediate form-subakut form)'de hastalar oturabilir
    fakat yürüyemezler, tip III (Kugelberg-Welander hastalığı)
    ise en hafif formudur (4,5).

    SMA'ya neden olan genlere bakıldığında;
    SMN GENİ; Genomik uzunluğu 20 Kb olan 9 ekzona
    sahip SMN geni; 294 amino asitten oluşan 32 kD'luk bir
    proteini kodlar. 1995 yılı Ocak ayında Lefebre S. et al
    tarafından SMA'ya neden olan aday gen olarak bildirilen
    bu genin telomerik (SMN1 - SMNt) ve sentromerik (SMN2
    <=> SMNc <=> cBCD541) olmak üzere 2 kopyası bulunduğu
    ortaya konmuştur (6). SMN geninin sentromerik ve
    telomerik dizileri benzer olup sadece ekzon 7 ve 8'de yer
    alan 5 nükleotitte farklılık olduğu saptanmıştır.

    SMA'li hastaların %95'inde SMN geni telomerik kopyada
    homozigot delesyon vardır. Genin 7. ve 8. ekzonlarında
    görülen bu delesyonlar hastalığa neden olur. Ekzon 7 ve 8
    delesyon analizi SSCP yöntemi (Single Strand Confor-
    mation Polymorphism) veya restriksiyon endonükleaz
    enzim kesimi ile yapılabilmektedir (6,7).

    NAİP GENİ; 70 Kb'lık genomik uzunluğa sahip 16 ekzonu
    olan NAİP geni; 1232 amino asit uzunluğunda 140 kD'luk
    bir proteini kodlar. 1995 yılında Roy N et al tarafından
    5q13 bölgesinde yer aldığı ve SMA hastalarında
    delesyona uğradığı yayınlanmıştır (8). NAİP geni
    delesyonu olan hastalarda motor nöron aktivite kaybı
    saptanmış ve NAİP gen ürününün motor nöron
    apoptozisinin negatif regülatörü olabileceği fikri öne sü-
    rülmüştür. SMN'ye benzemeyen bir özelliği NAİP ekspres-
    yonunun doku özgüllüğü göstermesidir.

    2 ) Otozomal Dominant Geçiş Gösteren SMA'lar

    Otozomal dominant geçiş gösteren SMA'da başlangıç
    yaşı 10-40 arasında değişmektedir. Hastalığa neden olan
    genin otozomal resesif geçişli SMA'dan sorumlu olan
    5q13 bölgesine lokalize olmadığı saptanmıştır. Juvenil ya
    da erişkin tipte hastalığa neden olan gen bölgesi 7p'de,
    scapuloperoneal tipte hastalığa neden olan gen ise
    12q24.1-q24.3 bölgesinde bulunmaktadır (9,10).

    3) X'e Bağlı Geçiş Gösteren SMA'lar

    X'e bağlı geçiş gösteren SMA androjen reseptör geni 1.
    ekzonunda trinükleotit bir tekrar olan CAG sayısının
    artmasıyla ortaya çıkan ileri yaş motor nöropatisidir.
    CAG sayısındaki artış ile semptomların şiddetinin arttığı sap-
    tanmıştır. Çok nadir rastlansa da X'e bağlı infantil leta!
    formu vardır ve semptomları otozomal resesif geçiş göste-
    ren çocukluk çağı SMA ile karıştırılabilmektedir.
    Arthyrogryposis adı da verilen X'e bağlı geçiş gösteren
    form Xp11.3-p11.2'de haritalanmıştır (11,12).

    GEREÇ VE YÖNTEM
    Mayıs-1999 - Nisan 2001 yılları arasında Ege Üniversitesi
    Tıp Fakültesi Çocuk - Genetik Bilim Dalı'na başvuran 18
    SMA hasta kanından DNA izolasyonu tuzla çöktürme
    yöntemine göre yapıldı (13). Hastalardaki akrabalık oranı
    %37.5'di. İzole edilen DNA'lar spektrofotometrede okuna-
    rak (260 nm) DNA konsantrasyonları hesaplandı ve
    amplifikasyon başına 200 \xg kullanıldı (15). Çalışmada
    kullanılan amplifikasyonlardaki primer konsantrasyonu
    110 ng / 50 uL, dNTP konsantrasyonu 0.2 m M, Taq
    polimeraz 1.5U / 50 u,L olarak hazırlanmıştır (Crocodile
    III.Appligene). Aday genlerden SMN geni ekzon 7 ve
    ekzon 8 van der Steege S ve ark. protokolüne göre
    amplifiye edildikten sonra ekzon 7 PCR ürünü Dar I
    restriksiyon endonükleaz ile ekzon 8 PCR ürünü Dde I
    restriksiyon enzimiyle kesime konmuştur (7). Hem SMN
    geni 7.ekzonu hem de 8. ekzonu kesim sonrası %3'lük
    agaroz jel elektroforezinde yürütülerek (100 V, 2 saat)
    değerlendirilmiştir (15). NAİP geni Roy N ve ark. protoko-
    lüne göre multipleks PCR ile çoğaltıldıktan sonra %2.5'luk
    agaroz jel elektroforezinde yürütülerek (100 V, 1.5 saat)
    değerlendirilmiştir (8, 15). Her amplifikasyonda bir pozitif
    kontrol bir negatif kontrol konarak kontaminasyon ve ha-
    talı amplifikasyondan kaçınılmıştır.

    BULGULAR
    18 SMA hastasında telomerik SMN geni ekzon 7 ve 8,
    NAİP geni ekzon 6 delesyonları analiz edilmiştir. Bu ana-
    lizlere ait örnek fotoğraflar şekil 1- 2'de gösterilmiştir.
    Çalışmamızda; 18 hastanın 16'sında delesyon saptan
    mıştır. Bunların 8'inde hem tSMN geni ekzon 7 ve 8 hem
    de NAİP geni ekzon 6 delesyonu saptanmıştır. Altı has
    tada tSMN geni ekzon 7 ve 8 delesyonları gözlenirken,
    kardeş olan 2 hastada yalnız tSMN geni ekzon 7
    delesyonu bulunmuş fakat ekzon 8 delesyonu görülme
    miştir. İki hastada her 2 gende analizi yapılan ekzonlarda
    delesyon saptanmamıştır.

    TARTIŞMA
    SMA'ya da neden olan gen bölgesinin 1990 yılında
    5q11.2-13.3'te 35 cm uzunluğunda bir bölge olduğu bildi-
    rilmiş, Wirth ve grubu aday bölgeyi 1 cm'a kadar daralttıktan
    sonra 1995 yılı başında SMN ve NAİP aday genler
    olarak yayımlanmışlardır (6,7).

    Çalışmalarımızda SMN geni ekzon 7 ve 8, NAİP geni
    ekzon 6 delesyonları analiz edilmiştir. 18 kişiden oluşan
    hasta grubumuzda SMN geni delesyon oranı %89 olarak
    saptanmış ve bu oranın diğer gruplarla benzer olduğu
    görülmüştür. Örneğin Türk populasyonunda %93, Alman-
    ya'da %90, Fransa'da %99, oranında delesyonlar yayın-
    lanmıştır (6,9,14,16). iki kardeş hastada SMN geninde
    ekzon 7 delesyonu bulunduğu halde, ekzon 8 delesyonu-
    nun olmadığı saptanmıştır. Ekzon 8'de yer alan ve
    rekombinasyona olanak sağlayan bazı diziler sayesinde
    oluşan bu hibrit formun ender olarak görüldüğü literatürde
    de bildirilmektedir. Hibrit bölge telomerik ekzon 8 hariç
    sentromerik kopya ile aynı özellikleri göstermektedir.
    Ekzon 7 delesyonu bildirilen hastaların genellikle tip II
    grubundan olması, sadece ekzon 7 delesyonu bulunma-
    sının, hastalığın hafif formunu oluşturduğunu düşündür-
    müştür (9,17).

    SMN geni delesyonu saptamadığımız 2 hastada; SMA'nın
    farklı tip ve taşıyıcılarının saptanmasında, 2001 yılında
    Scheffer H ve ark. tarafından yayımlanan yaklaşım
    aşamalarının kullanılabileceği düşünülmüş fakat küçük bir
    hasta grubundan oluşan çalışma grubumuz genişledikten
    sonra delesyonu olmayan hastalara ait DNA örneklerinin
    daha ayrıntılı analiz edilmesine karar verilmiştir (18).
    Hastalarımızda NAİP geni ekzon 6 delesyonu %50 olarak
    saptanmıştır. Delesyon oranımız diğer gruplarla karşılaştı-
    rıldığında hiç NAİP delesyonu bulunmayan Çin toplumu
    dışında bir farklılığın olmadığı ve oranların birbirine yakın
    olduğu saptanmıştır (14,16). NAİP delesyonu olan hasta-
    larımızda mutlaka SMN geninde de delesyon bulunması,
    SMA oluşumu için NAİP gen delesyonunun tek başına
    yeterli olmadığını göstermiştir. Literatürde de sadece
    NAİP delesyonu olan SMA hastası bulunmamaktadır.
    1999 yılında başlattığımız çalışmalar ile hastanemizde
    tanı konan SMA hastalarında aday genlerin delesyon
    oranları saptanmış ve laboratuarımızda tanı/doğum ön-
    cesi tanı hizmeti verilmesi mümkün olmuştur.

    kaynak
  2. 26.Ekim.2010, 18:03
    #1
    Üye
    Spinal müsküler atrofi (SMA)'ler; her yaşta görülebilen,
    paralize neden olan hastalıkların en büyük, önemli ve
    heterojen grubunu oluşturur. SMA'lar kalıtım şekillerine
    göre üç grupta sınıflandırılırlar,

    1) Otozomal resesif geçiş gösteren SMA;

    Otozomal resesif kalıtım gösteren SMA, en sık rastlanan
    form olup, batı toplumlarında, çocuklarda kistik fibrozisten
    sonra 2. sıklıkta görülen ölümcül bir hastalıktır. Bu top-
    lumlarda 1/6000-1/10000 oranında görülebilen hastalığın
    taşıyıcı sıklığı 1/40-1/80 arasında değişmektedir (1). Bu
    nöromüsküler hastalık omurilikte yer alan alfa-motor
    nöronların dejenerasyonuna ve simetrik kas zayıflığına
    neden olur. Tüm SMA'ların yaklaşık %95'inin bulunduğu
    bu grupta tanı SMA konsorsiyumu tarafından belirlenmiş olan
    kriterlere göre konmaktadır (2,3). Çocukluk çağı proksimal
    SMA hastalığı başlangıç yaşı ve klinik şiddetine göre 3
    tipe ayrılmaktadır. Tip I (Werding-Hoffmann hastalığı) en
    şiddetli formu olup hastalar yardımsız oturamaz ve 2
    yaşından önce kaybedilirler. Ara form olan tip II
    (Intermediate form-subakut form)'de hastalar oturabilir
    fakat yürüyemezler, tip III (Kugelberg-Welander hastalığı)
    ise en hafif formudur (4,5).

    SMA'ya neden olan genlere bakıldığında;
    SMN GENİ; Genomik uzunluğu 20 Kb olan 9 ekzona
    sahip SMN geni; 294 amino asitten oluşan 32 kD'luk bir
    proteini kodlar. 1995 yılı Ocak ayında Lefebre S. et al
    tarafından SMA'ya neden olan aday gen olarak bildirilen
    bu genin telomerik (SMN1 - SMNt) ve sentromerik (SMN2
    <=> SMNc <=> cBCD541) olmak üzere 2 kopyası bulunduğu
    ortaya konmuştur (6). SMN geninin sentromerik ve
    telomerik dizileri benzer olup sadece ekzon 7 ve 8'de yer
    alan 5 nükleotitte farklılık olduğu saptanmıştır.

    SMA'li hastaların %95'inde SMN geni telomerik kopyada
    homozigot delesyon vardır. Genin 7. ve 8. ekzonlarında
    görülen bu delesyonlar hastalığa neden olur. Ekzon 7 ve 8
    delesyon analizi SSCP yöntemi (Single Strand Confor-
    mation Polymorphism) veya restriksiyon endonükleaz
    enzim kesimi ile yapılabilmektedir (6,7).

    NAİP GENİ; 70 Kb'lık genomik uzunluğa sahip 16 ekzonu
    olan NAİP geni; 1232 amino asit uzunluğunda 140 kD'luk
    bir proteini kodlar. 1995 yılında Roy N et al tarafından
    5q13 bölgesinde yer aldığı ve SMA hastalarında
    delesyona uğradığı yayınlanmıştır (8). NAİP geni
    delesyonu olan hastalarda motor nöron aktivite kaybı
    saptanmış ve NAİP gen ürününün motor nöron
    apoptozisinin negatif regülatörü olabileceği fikri öne sü-
    rülmüştür. SMN'ye benzemeyen bir özelliği NAİP ekspres-
    yonunun doku özgüllüğü göstermesidir.

    2 ) Otozomal Dominant Geçiş Gösteren SMA'lar

    Otozomal dominant geçiş gösteren SMA'da başlangıç
    yaşı 10-40 arasında değişmektedir. Hastalığa neden olan
    genin otozomal resesif geçişli SMA'dan sorumlu olan
    5q13 bölgesine lokalize olmadığı saptanmıştır. Juvenil ya
    da erişkin tipte hastalığa neden olan gen bölgesi 7p'de,
    scapuloperoneal tipte hastalığa neden olan gen ise
    12q24.1-q24.3 bölgesinde bulunmaktadır (9,10).

    3) X'e Bağlı Geçiş Gösteren SMA'lar

    X'e bağlı geçiş gösteren SMA androjen reseptör geni 1.
    ekzonunda trinükleotit bir tekrar olan CAG sayısının
    artmasıyla ortaya çıkan ileri yaş motor nöropatisidir.
    CAG sayısındaki artış ile semptomların şiddetinin arttığı sap-
    tanmıştır. Çok nadir rastlansa da X'e bağlı infantil leta!
    formu vardır ve semptomları otozomal resesif geçiş göste-
    ren çocukluk çağı SMA ile karıştırılabilmektedir.
    Arthyrogryposis adı da verilen X'e bağlı geçiş gösteren
    form Xp11.3-p11.2'de haritalanmıştır (11,12).

    GEREÇ VE YÖNTEM
    Mayıs-1999 - Nisan 2001 yılları arasında Ege Üniversitesi
    Tıp Fakültesi Çocuk - Genetik Bilim Dalı'na başvuran 18
    SMA hasta kanından DNA izolasyonu tuzla çöktürme
    yöntemine göre yapıldı (13). Hastalardaki akrabalık oranı
    %37.5'di. İzole edilen DNA'lar spektrofotometrede okuna-
    rak (260 nm) DNA konsantrasyonları hesaplandı ve
    amplifikasyon başına 200 \xg kullanıldı (15). Çalışmada
    kullanılan amplifikasyonlardaki primer konsantrasyonu
    110 ng / 50 uL, dNTP konsantrasyonu 0.2 m M, Taq
    polimeraz 1.5U / 50 u,L olarak hazırlanmıştır (Crocodile
    III.Appligene). Aday genlerden SMN geni ekzon 7 ve
    ekzon 8 van der Steege S ve ark. protokolüne göre
    amplifiye edildikten sonra ekzon 7 PCR ürünü Dar I
    restriksiyon endonükleaz ile ekzon 8 PCR ürünü Dde I
    restriksiyon enzimiyle kesime konmuştur (7). Hem SMN
    geni 7.ekzonu hem de 8. ekzonu kesim sonrası %3'lük
    agaroz jel elektroforezinde yürütülerek (100 V, 2 saat)
    değerlendirilmiştir (15). NAİP geni Roy N ve ark. protoko-
    lüne göre multipleks PCR ile çoğaltıldıktan sonra %2.5'luk
    agaroz jel elektroforezinde yürütülerek (100 V, 1.5 saat)
    değerlendirilmiştir (8, 15). Her amplifikasyonda bir pozitif
    kontrol bir negatif kontrol konarak kontaminasyon ve ha-
    talı amplifikasyondan kaçınılmıştır.

    BULGULAR
    18 SMA hastasında telomerik SMN geni ekzon 7 ve 8,
    NAİP geni ekzon 6 delesyonları analiz edilmiştir. Bu ana-
    lizlere ait örnek fotoğraflar şekil 1- 2'de gösterilmiştir.
    Çalışmamızda; 18 hastanın 16'sında delesyon saptan
    mıştır. Bunların 8'inde hem tSMN geni ekzon 7 ve 8 hem
    de NAİP geni ekzon 6 delesyonu saptanmıştır. Altı has
    tada tSMN geni ekzon 7 ve 8 delesyonları gözlenirken,
    kardeş olan 2 hastada yalnız tSMN geni ekzon 7
    delesyonu bulunmuş fakat ekzon 8 delesyonu görülme
    miştir. İki hastada her 2 gende analizi yapılan ekzonlarda
    delesyon saptanmamıştır.

    TARTIŞMA
    SMA'ya da neden olan gen bölgesinin 1990 yılında
    5q11.2-13.3'te 35 cm uzunluğunda bir bölge olduğu bildi-
    rilmiş, Wirth ve grubu aday bölgeyi 1 cm'a kadar daralttıktan
    sonra 1995 yılı başında SMN ve NAİP aday genler
    olarak yayımlanmışlardır (6,7).

    Çalışmalarımızda SMN geni ekzon 7 ve 8, NAİP geni
    ekzon 6 delesyonları analiz edilmiştir. 18 kişiden oluşan
    hasta grubumuzda SMN geni delesyon oranı %89 olarak
    saptanmış ve bu oranın diğer gruplarla benzer olduğu
    görülmüştür. Örneğin Türk populasyonunda %93, Alman-
    ya'da %90, Fransa'da %99, oranında delesyonlar yayın-
    lanmıştır (6,9,14,16). iki kardeş hastada SMN geninde
    ekzon 7 delesyonu bulunduğu halde, ekzon 8 delesyonu-
    nun olmadığı saptanmıştır. Ekzon 8'de yer alan ve
    rekombinasyona olanak sağlayan bazı diziler sayesinde
    oluşan bu hibrit formun ender olarak görüldüğü literatürde
    de bildirilmektedir. Hibrit bölge telomerik ekzon 8 hariç
    sentromerik kopya ile aynı özellikleri göstermektedir.
    Ekzon 7 delesyonu bildirilen hastaların genellikle tip II
    grubundan olması, sadece ekzon 7 delesyonu bulunma-
    sının, hastalığın hafif formunu oluşturduğunu düşündür-
    müştür (9,17).

    SMN geni delesyonu saptamadığımız 2 hastada; SMA'nın
    farklı tip ve taşıyıcılarının saptanmasında, 2001 yılında
    Scheffer H ve ark. tarafından yayımlanan yaklaşım
    aşamalarının kullanılabileceği düşünülmüş fakat küçük bir
    hasta grubundan oluşan çalışma grubumuz genişledikten
    sonra delesyonu olmayan hastalara ait DNA örneklerinin
    daha ayrıntılı analiz edilmesine karar verilmiştir (18).
    Hastalarımızda NAİP geni ekzon 6 delesyonu %50 olarak
    saptanmıştır. Delesyon oranımız diğer gruplarla karşılaştı-
    rıldığında hiç NAİP delesyonu bulunmayan Çin toplumu
    dışında bir farklılığın olmadığı ve oranların birbirine yakın
    olduğu saptanmıştır (14,16). NAİP delesyonu olan hasta-
    larımızda mutlaka SMN geninde de delesyon bulunması,
    SMA oluşumu için NAİP gen delesyonunun tek başına
    yeterli olmadığını göstermiştir. Literatürde de sadece
    NAİP delesyonu olan SMA hastası bulunmamaktadır.
    1999 yılında başlattığımız çalışmalar ile hastanemizde
    tanı konan SMA hastalarında aday genlerin delesyon
    oranları saptanmış ve laboratuarımızda tanı/doğum ön-
    cesi tanı hizmeti verilmesi mümkün olmuştur.

    kaynak
    Twitter Facebook Google+



Benzer Konular

  1. Muskuler Distrofi (MD) hastası olan kimler var?
    Konu Sahibi büşra Forum Aynı Sakatlığı-Hastalığı paylaşanlar
    Cevap: 0
    Son Mesaj : 05.Eylül.2011, 18:43
  2. Spinal Müsküler Atrofi’de, Solunum Bozuklukları Araştırması Yapılacak
    Konu Sahibi Zümrüdü Anka Forum Sağlık / Kas Hastalıkları
    Cevap: 0
    Son Mesaj : 16.Temmuz.2011, 18:15
  3. Duchenne Muskuler Distrofi Nedir?
    Konu Sahibi Defnex Forum Sağlık / Kas Hastalıkları
    Cevap: 0
    Son Mesaj : 26.Ekim.2010, 18:06
  4. Spinal kord yaralanmaları
    Konu Sahibi Defnex Forum Sağlık / Omurilik Hasarları (OF)
    Cevap: 0
    Son Mesaj : 11.Ağustos.2010, 22:51
  5. Spinal Muskuler Atrofilerde (SMA) rehabilitasyon
    Konu Sahibi Defnex Forum Sağlık / Kas Hastalıkları
    Cevap: 0
    Son Mesaj : 26.Temmuz.2010, 22:51

Bu Konu için Etiketler